双抗赛道愈发热闹，友芝友生物再添两款重磅临床

要说近两年创新药哪个细分赛道最火，那非抗体偶联药物(ADC)莫属，国内生物技术公司不断刷新的授权转让交易总额记录，也让越来越多的后来者参与其中。但事实上，随着首款国产双抗的获批大卖，标志着双抗赛道的竞赛正式打响。相较于肿瘤治疗的ADC，在双抗赛道，我国有更多极具想象力的研发管线，有更多走在国际前沿的生物技术公司。

友芝友生物就是双抗赛道中具备超强自研实力的一家。

PART.01

【资料图】

全方位双抗平台

近日，友芝友生物收获了两款重磅在研项目Y332和Y400的临床试验申请批准（IND）。创新药经历了一轮“泡沫”和“寒冬”之后，这两个项目在近期一众临床批件中显得尤为亮眼。

Y332和Y400的质地如何，我们暂且按下不表，因还未登陆资本市场，友芝友生物显得十分低调。在生物技术公司中，对抗体药物研发最常见的总结是“单抗看靶点，双抗看平台”，对专注于双抗的生物技术公司来说，研发平台是实力的象征。

因此，要评价深耕于双抗研发的友芝友生物实力，我们需先从其研发平台入手了解。

简单来讲，双抗是将两个不同的单抗结构融合而形成的。但事实上，双抗的研发远要比我们想象的复杂，涉及到双链错配这一特有的技术难点。因分子结构是否存在Fc片段引起的组织渗透性、免疫原性、半衰期、稳定性等问题，以及功能性、亲和力、效价、抗原特性等多方面问题，双抗药物研发门槛非常高，要达到安全性、有效性、成药性平衡的难度远高于单抗药物。

纵观国内生物技术公司，几乎所有具备相当技术实力的创新药企都在探索布局双抗药物管线。而在双抗药物开发的创新比拼中，自主构建了双抗核心技术平台的企业，往往掌握了更大的主动权，跑得更快、更远。

具体而言，不同的双抗技术平台，在针对不同靶点的双抗药物设计和开发中各有所长，而不同的靶点则对应了生物技术公司差异化的优势适应症布局。

友芝友生物作为国内最早专注于双抗研发的生物技术公司之一，已经成功创建四个专有的平台，包括YBODY®、Check-BODY、Nano-YBODY™及UVAX®平台。

上文提到的Y400和Y332，均出自Nano-YBODY™平台。Nano-YBODY™平台专为开发高浓度四价对称性BsAb而设计，Nano-YBODY™分子由以下部分组成：具有两个Fab部分的典型IgG抗体和单域抗体(sdAb)的两个重链可变域(VHH)。通过应用基因工程技术，使用蛋白连接子将IgG抗体的两个重链与两个VHH片段分别连接起来，使得Fab和VHH部分都显示出对各靶点的高亲和力。

Nano-YBODY™分子在表达水平、纯化率、可溶性和稳定性方面都表现出了卓越的成果。

来源：友芝友生物招股书

除了Nano-YBODY™，友芝友生物还拥有全球首个专门开发scFv-Fab-Fc结构的非对称IgG类双抗平台YBODY®，并基于该平台开发出了M701（EpCAM/CD3双抗）、M802（HER2/CD3双抗）和Y150（CD38/CD3双抗）；专为开发四价对称性双抗而设计的Check-BODY平台，基于该平台开发了Y101D（PD-L1/TGF-β双抗）。

那么，通过Nano-YBODY™开发的Y332和Y400，又拥有什么样的潜质使得它们能受到市场的广泛关注呢？

PART.02

争议靶点的希望已显

Y332是一款VE GF/TGF-β双特异性抗体，通过同时靶向VE GF和TGF-β，Y332释放了阻断这两种通路的治疗潜力，在协同效应下改变癌症患者的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），恢复患者失调的抗肿瘤免疫力。

此外，TGF-β信号通路和TGF-β诱导的缺氧TME条件促进了肿瘤细胞中VE GF的表达。因此，Y332通过阻断TGF-β降低了肿瘤细胞的VE GF表达，从而扩大了其自身对VE GF的抑制作用，靶点具有潜在的协同机制。

来源：CED官网

在临床上，抗VE GF单抗已显示出可接受的安全性和有效性，但是针对TGF-β这一靶点，科学界存在诸多不同的声音。转化生长因子-β(TGF-β)是一个结构相关的蛋白质家族，作为肿瘤抑制因子和肿瘤启动因子，在癌症中具有双重作用。作为肿瘤抑制因子，在癌症早期诱导细胞生长阻滞和细胞凋亡，而作为肿瘤启动因子，在肿瘤发展后期诱导迁移和刺激上皮细胞向间质细胞的转变。

有观点认为，TGF-β在肿瘤发展的不同时期扮演的不同角色可能影响药物的疗效，如促进T细胞向Treg分化；另外，肿瘤转移是一个非常复杂的过程，与诸多靶点关联密切，TGF-β可能沦为辅助性靶点。特别是自2021年以来默克的双功能抗体-受体融合蛋白M7824（PD-L1/TGF-β）临床试验不断遭遇失败以后，给这一靶点的研发又蒙上了一层阴影。

临床上具有多款靶向TGF-β通路的在研药物，作为阻断TGF-β及其受体的相互作用的单克隆抗体，诺华的NIS793已在胰腺癌适应症推进到III期临床，预计2025年申报上市。NIS793的临床研究已证实，阻断TGF-β有助于逆转癌症的纤维化环境，促进化药和免疫细胞进入胰腺癌症组织并发挥有效作用。

友芝友生物的Y332利用VE GF和TGF-β靶点的互补和协同作用，可能比抗VE GF或抗TGF-β单抗更有效，并且具备可比的安全性。

在临床前研究中，Y332均对VE GF及TGF-β表现出高亲和力。另外，Y332还可以和免疫检查点抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤作用。在EMT-6-hPD-L1原位肿瘤模型中（首次给药时的肿瘤体积约为200mm3），Y332D（Y332的小鼠替代分子）联合抗PD-1抗体的疗效（完全缓解（CR）：42.9%）相比抗VE GF抗体联合抗PD-1抗体的疗效更佳。

Y332D+抗PD-1组合的显著抗肿瘤功效，TV指肿瘤体积（tumor volume），来源：友芝友生物招股书

截至目前，全球范围内尚未有任何靶向VE GF/TGF-β的药物获批上市，并且仅有一款VE GF/TGF-β抗体受体融合蛋白处于I/II期临床试验阶段以及一款靶向PD-L1/VE GF/TGF-β的多特异性抗体处于I期临床试验阶段，竞争相对较小。

全球范围内靶向VE GF/TGF-β研发情况，来源：友芝友生物招股书

因此，我们看到，Y332拥有首创药物(First-in-class)的潜质，且在验证TGF-β有效性的前进道路上，Y332或许会带来惊喜。

PART.03

稀缺重磅眼药

Y400是一款抗VE GF及抗血管生成素-2（ANG2）的双特异性抗体，同样基于友芝友生物Nano-YBODY™双抗平台开发，适应症为治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。

VE GF和ANG2是在血管生成、血管新生和细胞迁移中起重要作用的蛋白质，这些分子的异常上调引起炎症、破坏内皮细胞层的稳定性，进而导致高血管通透性。VE GF/ANG2双抗同时结合VE GF和ANG2，防止内皮屏障破裂，可以减轻湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)及糖尿病性黄斑水肿(DME)的症状。

来源：CDE官网

作为一款稀缺的眼科药物，该如何评估Y400的前景？

正巧，与Y400同为VE GF/ANG2双抗的全球首款眼科双抗药物法瑞西抗体（faricimab）新适应症IND也于近期获得批准。

Faricimab是一款由罗氏开发的VE GF/ANG2双抗，具有120mg/mL的高浓度制剂，已于全球多个国家获批上市。在年龄相关性黄斑变性(AMD) 和糖尿病性黄斑水肿( DME) 的 III 期临床试验中，与每8周注射一次的阿柏西普(aflibercept) 相比，使用faricimab治疗可以获得类似甚至更好的视力改善效果，并且更多的患者可以延长治疗间隔时间。具体而言，在 AMD 的 III 期临床试验中，有45％的患者faricimab注射间隔时间可达16周，79％的患者faricimab注射间隔时间在12周以上；而在 DME 的 III 期临床试验中，超过50%的患者faricimab注射间隔时间可达16周，超过70%的患者注射间隔治疗时间可达12周以上。另外，相较于阿柏西普，使用 faricimab 还可以获得更好的黄斑中心凹厚度改善，并且黄斑水肿消失的比例更高。总体而言，faricimab 在治疗上述两种眼部疾病方面表现出了让人满意的效果，并且拓展了患者治疗选择的范围。

上市以来，faricimab已成为罗氏最强增长动力，2022年全年销售额5.91亿瑞士法郎（6.19亿美元），2023年第一季度全球销售额更是达到4.32亿瑞士法郎（4.86亿美元），同比增长约20倍。罗氏预测faricimab在2023年销售额将超过20亿美元。

来源：罗氏官网

目前，在中国市场中仅有3款VE GF抑制剂眼科生物药用于治疗眼底病，分别为诺华的雷珠单抗、康弘药业的康柏西普和拜耳的阿柏西普。

尽管这些VE GF抑制剂已取得了可观的市场规模，但是仍存在一些不足：一是需要频繁眼内注射才能获得良好的疗效，而频繁给药会对患者带来经济负担，还需要患者克服恐惧。因此，减少注射频率也是眼底病患者考虑的重要因素。目前针对湿性AMD，雷珠单抗和阿柏西普全年按照标准治疗需要注射的次数分别为12次和6次。

相较于以上2款VE GF抑制剂，faricimab为每3-4月注射一次，而Y400在等摩尔浓度注射下有效结合价位是faricimab的2倍，具有同类最优药物(Best-in-class)潜质。

在眼科药物中，高浓度制剂是成功的重要因素之一，Y400浓度达到140mg/ml，要高于faricimab的120mg/ml。此外，Y400抗VE GF和抗ANG2部分都是二价，而faricimab的抗VE GF和抗ANG2部分都为单价。

Y400与法瑞西抗体部分数据比较，来源：友芝友生物招股书

目前除了Y400和faricimab，在中国还有一款VE GF/ANG2双抗以及一款VE GF/ANG2融合蛋白，均处于临床I期阶段，分别为信达生物的IBI324和奥赛康的ASKG-712。

值得一提的是，Y400已于2022年7月授权转让给了康哲药业，首付款500万美元，首付款及里程碑付款等共计最高2.2亿美元。此外，友芝友生物亦有权收取Y400年度销售净额的个位数百分比作为许可费。在临床前阶段就能得到眼科药物龙头的青睐，可见Y400的质地确实不错。

国内VE GF/ANG2双抗及融合蛋白临床研发情况，来源：友芝友生物招股书

PART.04

结语